使用氯吡格雷前,先做基因检测?

2019-06-04 04:56 

出生在夏威夷的亨利,40 岁,是一名勤劳的渔民。繁重的劳作让他不堪重负,这几个月来,他时常感到胸口疼痛。在家人的劝说下,他来到了医院就诊,当地知名的心血管病专家马克接诊了他。
马克发现,亨利的冠状动脉已经严重堵塞,并在不久后为他做了心脏药物洗脱支架手术。马克叮嘱亨利出院后不要再出海打渔,并且一定要坚持服用 75mg/天的氯吡格雷。
亨利严格按照医嘱作息和服药,但不幸的是,三个月后亨利突发胸口剧烈疼痛,救护车来得很快,但亨利没能坚持到医院便去世了。
尸检结果显示,亨利曾经安放支架的动脉又完全堵塞了,他日常服用的正常剂量的氯吡格雷基本上宣告「无效」。
夏威夷检察院向制药商提起公诉,控诉药厂并未告知该药潜在「无效」风险,市民支付巨额药费却无法从中获益。
「无效」从何说起?
氯吡格雷是一种抗血小板凝集药物,1997 年美国 FDA 批准用于降低心肌梗死、脑血栓的发生,与阿司匹林适应症相同,却比阿斯匹林昂贵不止 100 倍。
早在 2010 年美国食品药品监督管理局 FDA 在该药物说明书中增加了「黑框警告」:
氯吡格雷代谢不良者,其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式,药物疗效因而显著降低。
这就意味着氯吡格雷并不是对所有人都有效,这是为什么呢?
氯吡格雷实际上是一种前药,只有 15% 通过肝药酶代谢为活性产物(SR26334)发挥药效。在这个过程中,「助攻酶」 CYP2C19 发挥着极大的作用。
不同人 CYP2C19 的能力随着基因型的不同而有差异,可分为超强、正常、中、不良代谢型。
其中,CYP2C19 功能较差的不良代谢型,氯吡格雷将很难被激发出活性,这等于是说服用氯吡格雷也不一定会有效抑制血栓的形成。
制药公司补充临床试验
氯吡格雷制药公司按 FDA 的要求,补充一项针对基因型差异的一期临床试验。试验选择 40 例健康人,按氯吡格雷代谢水平的不同分为 4 种程度:不良、中等、正常、超快。
评价药物 Cmax 等相关指标,发现不良代谢型的药效确实显著降低:一个正常代谢个体服用 75mg 达到的 Cmax,不良代谢个体需服用 4 倍其药物剂量才能接近。
因此,针对不良代谢患者,FDA建议考虑加大氯吡格雷剂量或更换其他药物。但需要注意的是目前尚没有确定推荐的合适剂量。
文中开头事情的结尾,当地法院用保存下来的亨利的血样做了 CYP2C19 检测,果然,亨利属于不良代谢型。
这一事实在最早的试验中为何没被发现?
原因是一句话:在一类人群中总结出来的规律不一定适用于另一类人群。
当时氯吡格雷临床试验中受试者 95% 都是白种人,而这种 CYP2C19 不良代谢型在白种人中只占 2% ,黑人 4% ,但在中国则占 14% ,太平洋岛民占比更高。当时夏威夷人口 120 万,其中,东亚人 42%,太平洋岛民 10%,白种人只占 24%,因此造成了亨利的悲剧。
基因与药物的关系,正在逐步被人们认识和理解。
2010 年美国、欧盟、日本、加拿大、荷兰都相继更新了氯吡格雷的说明书,ACC/AHA 建议临床医师和患者在选择氯吡格雷之前,可以考虑做基因检测,从而指导用药。
对国内有何指导意义?
中国人是氯吡格雷不良代谢型高发人群,如今这一明确的证据已经公布近十年了,对国内的临床指导意义到底有多大呢?
2017 年,阜外心血管医院曾经公布了一项涉及 2 万名患者的氯吡格雷个体化用药研究,初步验证了氯吡格雷不良代谢型占比中国人群 13.54%,并发现基因对药效确实有影响,这与 FDA 的声明相符,但是评论却炸开了锅:
「这种结果与临床实际差距太大了!」
科学研究与临床相悖是最令人头疼的事情。时至今日,这依然是一个有争议的话题,甚至不同指南之间都不能达成共识。
一部分研究者认为,临床上绝大多数患者服用氯吡格雷的治疗效果都非常显著,仅对高危患者推荐基因检测。而另一部分则觉得用药前的基因分型是有必要的,对于不良代谢者PCI术后应联用其他抗血小板药物,二联治疗改为三联治疗或换新药替格瑞洛。
所以:
「我先给你开点氯吡格雷,你回去先吃,1 个月后来复查,看情况我再给你调整用药。」
「你先做一个氯吡格雷的基因检测,结果出来后咱们再确定用药方案。」
你会选哪一个?
本文作者:杨欢,制药外企新药临床试验从业者,专注基因、药学、医学的交叉故事。

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