EuroPCR 2019 | 敢为天下先!REDUCE研究挑战缩短ACS患者双抗时程

2019-06-07 00:08 

作者 天津医科大学总医院杨清团队 梁春坡
点评 天津医科大学总医院杨清团队 杨 清
2019年5月21日,在巴黎举行的第三十届欧洲心血管介入会议(EURO PCR 2019)上,众所关注的REDUCE研究在主会场正式公布,该研究对缩短ACS患者双抗时间的风险获益进行了大胆探索,结果显示,针对ACS患者缩短双抗时程至3个月,取得非劣效性结果。但专家认为全因死亡、心源性死亡、心肌梗死和支架内血栓事件在短期双抗组的绝对数量却均高于标准双抗组,如果继续扩大样本量或延长随访时间,可能会达到差异有统计学意义。
包括ACS在内的PCI术后
患者能否缩短双抗时程
EuroPCR 2019 PARIS
CURE研究是冠心病双联抗血小板方案的标志性研究,距今已有18年之久。同时PCI-CURE研究首次证实PCI术后患者阿司匹林联合氯吡格雷双抗治疗显著减少严重心脏不良事件。2002年CREDO研究则为冠脉介入术前负荷剂量抗血小板药物的安全性、有效性及双抗时程提供了有力的循证支持。至此,现行冠脉介入术后抗血小板治疗的方案大致成形。
新型药物洗脱支架时代,随着手术策略的改进和技术的提高、抗栓治疗的不断优化、介入器械的持续改进及PCI术后内皮化进程的缩短,解决了诸多与支架有关的安全问题,减少了支架内血栓的发生,使得包括ACS在内的PCI术后患者,缩短双抗时程成为可能。
Combo支架作为新型药物洗脱支架,既可以冠脉管腔内释放西罗莫司抑制新生内膜形成,又可以捕获内皮祖细胞加快支架的内皮化进程降低再发ACS风险。
研究比较短期双抗与
标准双抗的安全性及获益
EUROPCR 2019 PARIS
研究内容:评估ACS患者植入新一代药物洗脱支架(Combo支架)后短期双抗(3个月)与标准双抗(12个月)治疗安全性及获益。
试验设计:REDUCE研究为研究者主导的前瞻性、多中心、随机对照研究。首要目标为评估植入Combo支架的ACS患者,与12个月标准双抗相比,3个月短期双抗的安全性和有效性能否达到非劣效要求。纳入标准:成功植入Combo支架的ACS患者。排除标准:近期大出血、存在双抗禁忌、植入其他类型支架、合并症需永久双抗。
初级终点:随访1年的复合终点包括全因死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建和出血(BARC II, III, V)。
次级终点:3到12个月初级终点的预设目标分析;随访到1年和2年的时间节点时两组间全因死亡、心肌梗死、卒中、靶血管血运重建和出血等事件的比较。
2014年6月至2016年5月期间,范围涉及欧洲及亚洲的36个临床中心,筛选后共1,496名ACS患者纳入了研究,随机分配进入短期双抗与标准双抗组,随访时间节点为12个月和24个月。
除标准双抗组纳入了更多的女性患者,两组患者的基线资料及冠脉病变特点大致匹配。
试验设计两组基线资料特点
两组间复合终点的曲线几乎重合
EuroPCR 2019 PARIS
试验结果:P2Y12的药物种类包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷,更贴近真实世界临床实际,两组间药物的选择差异无统计学意义。我们可以看到两年时间内,两组间复合终点的曲线几乎重合,结果差异无统计学意义。
次级终点比较了两组纳入复合终点的各个临床事件的发生率,差异也无统计学意义。虽然全因死亡、心源性死亡、心肌梗死和支架内血栓事件在短期双抗组的发生有增加的趋势,但差异无统计学意义。
试验结果1
试验结果2
亚组分析结果
专家点评
EUROPCR 2019 PARIS
天津医科大学总医院杨清教授:
急性冠状动脉综合征(ACS)的病理生理基础为斑块破裂与继发血栓形成,血小板活化是发病的关键环节,冠心病PCI术后双抗治疗早已形成共识,但是有关双抗治疗的时程问题,是标准的12个月?还是可以缩短?或是需要延长?一直是ACS抗栓领域内最热门、最具有争议性、临床试验研究最多的问题。
2002~2003年之后,第一代药物洗脱支架开始广泛应用。2005年ESC指南的建议是DES植入后阿司匹林联合氯吡格雷服用6~12月。2006年的BASKET-LATE 研究提示,PCI后6个月即停用氯吡格雷而单用阿司匹林,DES组心源性死亡/心梗的发生率明显升高,而这些MACE大多与支架内血栓形成相关,因为第一代DES植入后的内皮化明显延迟于BMS。随后基于PREMIER、CHARISMA、TRITON-TIMI 38等研究以及荟萃分析的结论,2009年AHA发布PCI与STEMI指南更新,无论植入BMS或DES,联合阿司匹林的双抗治疗均应维持12个月。
2008年前后,第二代DES的应用愈发广泛,临床开始关注缩短双抗治疗问题。SECURITY研究显示第二代DES术后6个月双抗不劣于12个月双抗。EXCELLENT研究、RESET研究、OPTIMIZE研究均提示第二代DES术后3个月双抗不劣于12个月双抗。缩短双抗治疗时程并未增加缺血性临床事件。但上述缩短双抗的临床试验大多排除了ACS患者,缩短ACS患者双抗时间的风险获益尚无人敢问津。
2017年TCT公布的DAPT-STEMI研究显示,STEMI患者急诊PCI植入新型DES后,选择6个月的双抗治疗策略,与标准12月双抗治疗相比,2年时全因死亡、再发心肌梗死、再血管化治疗、脑卒中以及TIMI主要出血事件均无显著差别。本次EuroPCR发布的REDUCE研究,同样纳入ACS患者,缩短双抗时程至3个月,同样取得非劣效性结果;但是全因死亡、心源性死亡、心肌梗死和支架内血栓事件在短期双抗组的绝对数量却均高于标准双抗组,如果继续扩大样本量或者延长随访时间,可能会达到差异有统计学意义。
其实我们在关注抗血小板时程的同时,也在纠结选择单抗还是双抗。2018年ESC会议公布的GLOBAL LEADERS研究,是首个探索PCI术后长期单药抗血小板治疗的大型临床试验,尽管没有达到主要终点,但是为PCI后的长期单药抗血小板治疗提供了新的思路;2019年ACC大会公布的3项重磅研究——GLASSY、SMART-CHOICE和STOP DAPT-2研究,均显示PCI后P2Y12受体抑制剂单药抗血小板治疗非劣于经典双联抗血小板治疗方案,且安全性相当或更优。
现有临床研究结论不一致,研究人群差异较大,而且支架类型、用药时间及剂量等亦均存在差异,缩短双抗治疗至多短,尚无定论。部分ACS介入治疗患者尚存在未干预的非靶病变,一味缩短双抗时程并非合理。因此,个体化的DAPT方案才能合理化双抗。随着新型支架更迭换代,介入策略和技术的提升、介入器械的持续改进,新型抗血小板药物的出现,无论是缩短双抗时程还是选择单抗,降低包括ACS在内的PCI术后患者抗血小板力度是主流趋势所在,我们也相信这会给患者带来更多的临床获益。路虽远,必可达!
杨清天津医科大学总医院心内科主任医学博士,硕士研究生导师中华医学会心血管病学分会第九届委员会青年委员会委员,中华医学会心血管病学分会第九届、第十届委员会介入心脏病学组委员,欧洲心脏病学会委员(FESC),美国心脏病学会委员(FACC),北京市慢病管理协会委员,中国医师协会中西医结合分会心力衰竭委员会副主任委员,中国老年学会老年医学分会心血管精准医疗专家委员会常务委员,北京慢病防治与健康教育研究会常务理事,北京市精准医学学会发起人、秘书长,《中国误诊学杂志》编辑部主任、常务副主编,《中国循环杂志》通信编委,《中国心血管病杂志》副主编,《实用内科杂志》编委。
梁春坡天津医科大学总医院心内科主治医师,天津医科大学医学博士。

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