Hepatology:磷酸二酯酶4抑制可作为酒精性肝病的治疗靶点:从临床到基础研究

2019-06-09 09:44 

酒精性肝病(ALD)是肝脏相关死亡的主要原因。目前尚无美国食品药品监督管理局批准的ALD治疗方法,仍需确定治疗靶点。
来自美国路易斯维尔大学酒精研究中心的Walter等的前期研究表明,乙醇暴露可以引起cAMP降解的磷酸二酯酶4(PDE4)表达上调,从而影响单核/巨噬细胞和肝细胞中cAMP信号的正常表达,进而导致炎症反应失调和脂质代谢改变。目前尚不清楚人类长期饮酒是否会改变肝脏PDE4的表达和cAMP信号,以及cAMP信号传导不足是否会在酒精性肝损伤中起致病作用。
本研究首次表明,严重ALD患者的肝组织中PDE4亚家族酶的表达明显上调,cAMP水平明显降低。此外,本研究证实了临床可用的PDE4抑制剂罗氟司特对酒精性肝炎患者体内全血内毒素诱导的促炎细胞因子产生的抗炎作用。在ALD的体内和体外模型中,证实了乙醇介导的肝PDE4的变化和cAMP水平在肝损伤中存在因果关系。本研究首次采用一种新型药物递送系统,该系统专门将PDE4抑制剂罗利普兰递送至肝脏,以避免与该药物相关的中枢神经系统副作用。本研究结果表明,PDE4的抑制作用通过多种机制,包括体内和体外氧化和内质网应激的降低,显著减轻了乙醇诱导的肝脂肪变性和损伤。
PDE4水平升高在ALD的发生发展中起着重要的致病作用。因此,旨在抑制PDE4的定向干预可能是治疗ALD的有效方法。
文摘报道:
吉林大学第一医院感染病中心肝病科
张晓雪 金清龙

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